Peham Johannes
Dipl.-Ing.
Forum Technik und Gesellschaft Förderpreisträger 2008
Kategorie Master-/Diplomarbeiten
1. Preis
Titel
Identifikation von Expressions Signaturen von Kolorektalkrebs
Kurzfassung
EINFÜHRUNG: Kolorektalkrebs ist eine weltweite Gesundheitsbedrohung, wobei jährlich eine Million Menschen neu erkranken und 500.000 sterben. Die aussichtsreichsten Möglichkeiten um die Sterblichkeit herabzusetzen sind die Früherkennung und das einschätzen des Krebsrisikos, die eine Intervention in frühen Krebsstadien und Prävention ermöglichen. Die Phospholipase A2 Group IIA (Pla2g2a) ist verantwortlich für eine Tumorresistenz in Mausmodellen und kann somit zur Modellierung des Krebsrisikos in genetisch veränderten Mäusen eingesetzt werden. Dieser Kontrast hervorgerufen durch die An- oder Abwesenheit von Pla2g2a könnte weitere Gene und Signalwege offenlegen, die mit Darmkrebsrisiko in Verbindung stehen. Werden sie auch im Menschen bestätigt, könnten sie als diagnostische Biomarker für Krebsrisiko dienen und neue Erkenntnisse in Bezug auf die molekularen Mechanismen genetischer Veranlagung offenlegen. METHODEN: Die Analysen wurden an Rohdaten von Mikroarrays von Kolon und Blut von Mäusen und humanem Blut durchgeführt. Normalisierung, Qualitätskontrolle und Signifikanzanalyse von differentieller Expression wurde mit dem Paket limma implementiert. Signalwege wurden mit den Programmen PLAGE und GSEA untersucht. Die Vorhersage des Phenotyps und die Korrelation zwischen Maus- und Humandaten wurde mit dem Paket pamr durchgeführt. SCHLUSSFOLGERUNG: Die Genprofile für distales Kolongewebe ergaben Runx1 als Gen mit der höchsten Korrelation mit Pla2g2a und lässt vermuten, dass Pla2g2a eine Verbindung zwischen dem Wnt- und Notch-Signalweg darstellt. Eine erste Validierung der Profile von Mausblut mit den Profilen von humanem Blut konnte gezeigt werden. Eine Bestätigung dieser prediktiven humanen Gene könnte zur Entwicklung eines Bluttests führen, der das Risiko für Kolorektalkrebs messen kann.
persönliche Begründung der gesellschaftlichen Relevanz
Gesundheit gehört zu den höchsten Werten, bestimmt sie doch das Wohlbefinden, die Vitalität und die Produktivität einer Gesellschaft. Eine der größten Gesundheits-bedrohungen sowohl in Industriestaaten als auch in Entwicklungsländern stellt Krebs dar, dessen Bekämpfung ein wichtiges Ziel der biomedizinischen Wissenschaften ist. Die multifaktoriellen Ursachen, die teilweise aufwändigen und unzuverlässigen Methoden zur Früherkennung und die großen interindividuellen Unterschiede bezüglich Krankheits- und Heilungsverlauf erschweren die therapeutische Intervention erheblich. Kolorektalkarzinome sind die zweithäufigste Todesursache bei Krebserkrankungen mit weltweit 530.000 Todesopfern jährlich. Die Anzahl der Neuerkrankungen ist mit 1 Million jährlich ebenfalls sehr hoch. Den größten Heilungserfolg verspricht nach wie vor die Abschätzung des Darmkrebsrisikos, bzw. eine frühe Diagnose. Ein viel versprechender Ansatz dieser diagnostischen Methoden ist eine Gensignatur in Humanblut zu finden. Im vergleich zu der Kolonoskopie ist der Bluttest sehr patientenfreundlich und liefert sehr schnell Ergebnisse. Meine Diplomarbeit greift diesen Ansatz auf und versucht mit Hilfe von bioinformatischen Methoden eine genetische Signatur bzw. einen genetischen Fingerabdruck von Darmkrebs in Humanblut zu identifizieren. Die VU University, an der ich meine Arbeit schrieb, zählt in der Krebsforschung zu den führenden Institutionen Europas. – Dies unter anderem deswegen, weil sie interdisziplinär arbeitet. Meine Diplomarbeit konnte ich an der Schnittstelle zwischen Medizin (Department of Pathology) und Mathematik (Department of Mathematics) verfassen. Die Kooperation mit ExpertInnen aus beiden Bereichen ermöglichte die Implementierung mathematischer Methoden für die Extraktion biologisch relevanter Information aus klinischen Proben. Die entdeckten Genmuster und Genausprägungen beeinflussen die Bildung von Darm-Polypen und sind somit geeignet als genetischer Fingerabruck. Sie legen den Grundstein für einen klinischen Gentest, mit dessen Hilfe aus einer Blutprobe das Darmkrebsrisiko abgeschätzt werden kann. Solche Arten von genetischen Dienstleistungen gewinnen zunehmend an medizinischer Bedeutung, was sich auch in der steigenden Kostenerstattung dieser Tests durch gesetzliche Krankenkassen widerspiegelt. Die Vision eines schnellen Bluttests, der Darmkrebs in frühen Stadien erkennen kann, und patientenfreundlicher als eine Kolonoskopie ist, ist somit ein Stück näher gerückt. Eine Weiterführung dieses Tests könnte neben dem Darmkrebsrisiko, auch die Medikamentenverträglichkeit bzw. die aussichtsreichste Therapieform bestimmen. Diese personalisierte Diagnose und Therapie wird dazu beitragen, die Sterblichkeitsrate von DarmkrebspatientInnen herabzusetzen - die Gesundheit der Gesellschaft wird dadurch steigen.
Kategorie Master-/Diplomarbeiten
1. Preis
Titel
Identifikation von Expressions Signaturen von Kolorektalkrebs
Kurzfassung
EINFÜHRUNG: Kolorektalkrebs ist eine weltweite Gesundheitsbedrohung, wobei jährlich eine Million Menschen neu erkranken und 500.000 sterben. Die aussichtsreichsten Möglichkeiten um die Sterblichkeit herabzusetzen sind die Früherkennung und das einschätzen des Krebsrisikos, die eine Intervention in frühen Krebsstadien und Prävention ermöglichen. Die Phospholipase A2 Group IIA (Pla2g2a) ist verantwortlich für eine Tumorresistenz in Mausmodellen und kann somit zur Modellierung des Krebsrisikos in genetisch veränderten Mäusen eingesetzt werden. Dieser Kontrast hervorgerufen durch die An- oder Abwesenheit von Pla2g2a könnte weitere Gene und Signalwege offenlegen, die mit Darmkrebsrisiko in Verbindung stehen. Werden sie auch im Menschen bestätigt, könnten sie als diagnostische Biomarker für Krebsrisiko dienen und neue Erkenntnisse in Bezug auf die molekularen Mechanismen genetischer Veranlagung offenlegen. METHODEN: Die Analysen wurden an Rohdaten von Mikroarrays von Kolon und Blut von Mäusen und humanem Blut durchgeführt. Normalisierung, Qualitätskontrolle und Signifikanzanalyse von differentieller Expression wurde mit dem Paket limma implementiert. Signalwege wurden mit den Programmen PLAGE und GSEA untersucht. Die Vorhersage des Phenotyps und die Korrelation zwischen Maus- und Humandaten wurde mit dem Paket pamr durchgeführt. SCHLUSSFOLGERUNG: Die Genprofile für distales Kolongewebe ergaben Runx1 als Gen mit der höchsten Korrelation mit Pla2g2a und lässt vermuten, dass Pla2g2a eine Verbindung zwischen dem Wnt- und Notch-Signalweg darstellt. Eine erste Validierung der Profile von Mausblut mit den Profilen von humanem Blut konnte gezeigt werden. Eine Bestätigung dieser prediktiven humanen Gene könnte zur Entwicklung eines Bluttests führen, der das Risiko für Kolorektalkrebs messen kann.
persönliche Begründung der gesellschaftlichen Relevanz
Gesundheit gehört zu den höchsten Werten, bestimmt sie doch das Wohlbefinden, die Vitalität und die Produktivität einer Gesellschaft. Eine der größten Gesundheits-bedrohungen sowohl in Industriestaaten als auch in Entwicklungsländern stellt Krebs dar, dessen Bekämpfung ein wichtiges Ziel der biomedizinischen Wissenschaften ist. Die multifaktoriellen Ursachen, die teilweise aufwändigen und unzuverlässigen Methoden zur Früherkennung und die großen interindividuellen Unterschiede bezüglich Krankheits- und Heilungsverlauf erschweren die therapeutische Intervention erheblich. Kolorektalkarzinome sind die zweithäufigste Todesursache bei Krebserkrankungen mit weltweit 530.000 Todesopfern jährlich. Die Anzahl der Neuerkrankungen ist mit 1 Million jährlich ebenfalls sehr hoch. Den größten Heilungserfolg verspricht nach wie vor die Abschätzung des Darmkrebsrisikos, bzw. eine frühe Diagnose. Ein viel versprechender Ansatz dieser diagnostischen Methoden ist eine Gensignatur in Humanblut zu finden. Im vergleich zu der Kolonoskopie ist der Bluttest sehr patientenfreundlich und liefert sehr schnell Ergebnisse. Meine Diplomarbeit greift diesen Ansatz auf und versucht mit Hilfe von bioinformatischen Methoden eine genetische Signatur bzw. einen genetischen Fingerabdruck von Darmkrebs in Humanblut zu identifizieren. Die VU University, an der ich meine Arbeit schrieb, zählt in der Krebsforschung zu den führenden Institutionen Europas. – Dies unter anderem deswegen, weil sie interdisziplinär arbeitet. Meine Diplomarbeit konnte ich an der Schnittstelle zwischen Medizin (Department of Pathology) und Mathematik (Department of Mathematics) verfassen. Die Kooperation mit ExpertInnen aus beiden Bereichen ermöglichte die Implementierung mathematischer Methoden für die Extraktion biologisch relevanter Information aus klinischen Proben. Die entdeckten Genmuster und Genausprägungen beeinflussen die Bildung von Darm-Polypen und sind somit geeignet als genetischer Fingerabruck. Sie legen den Grundstein für einen klinischen Gentest, mit dessen Hilfe aus einer Blutprobe das Darmkrebsrisiko abgeschätzt werden kann. Solche Arten von genetischen Dienstleistungen gewinnen zunehmend an medizinischer Bedeutung, was sich auch in der steigenden Kostenerstattung dieser Tests durch gesetzliche Krankenkassen widerspiegelt. Die Vision eines schnellen Bluttests, der Darmkrebs in frühen Stadien erkennen kann, und patientenfreundlicher als eine Kolonoskopie ist, ist somit ein Stück näher gerückt. Eine Weiterführung dieses Tests könnte neben dem Darmkrebsrisiko, auch die Medikamentenverträglichkeit bzw. die aussichtsreichste Therapieform bestimmen. Diese personalisierte Diagnose und Therapie wird dazu beitragen, die Sterblichkeitsrate von DarmkrebspatientInnen herabzusetzen - die Gesundheit der Gesellschaft wird dadurch steigen.