Mlecnik Bernhard

Dipl.-Ing. Dr.techn.Foto Mlecnik Bernhard 

Forum Technik und Gesellschaft Förderpreisträger 2007
Kategorie Dissertationen
1. Preis

Titel
Identifikation von immunspezifischen Genen und Genkombinationen zur Vorhersage der Rückfallsrate von Darmkrebspatienten
Kurzfassung
Histologische Parameter basierend auf der anatomischen Struktur des Tumors sind die traditionellen Mittel zur Klassifikation von Darmkrebs. Es bleibt unklar, welche Methode die beste ist, um zwischen guter und schlechter Prognose zu unterscheiden. Um die momentane Darmkrebsklassifikation zu verbessern, untersuchten wir den Einfluss von immunspezifischen Genen und Genkombinationen auf den Patientenüberlebensstatus. Von 44 Genen, extrahiert aus 103 Patientenproben, konnten mittels Log-Rankanalyse 13 gefunden werden, deren Expressionsprofil signifikant unterschiedlich war, zwischen guter und schlechter Prognose. Weiters konnte mit Hilfe von Entscheidungsbäumen gezeigt werden, dass die Genkombination von PDCD1LG1 und VEGF die Patientenrückfallsrate besser vorhersagen konnte als die klassischen histologischen Methoden. Unter Verwendung der 13 signifikanten Gene konnte Fractalkine gefunden werden, welches nach weiterer Analyse eine positive Korrelation mit der Immunzelldichte von T helfer1 Zellen, aktivierten T Zellen und Killerzellen aufzeigte. Diese Studie zeigt eine neue Methode zur Klassifizierung von Darmkrebspatienten basierend auf immunspezifischen Markern, die wichtig sein könnten. Die Ergebnisse zeigen schließlich, dass Messmethoden für Genexpressionsdaten ein wichtiges Mittel zur Detektion essenzieller Gene der unmittelbaren Tumorumgebung sind.
persönliche Begründung der gesellschaftlichen Relevanz
In einer Zeit, wo Interdisziplinarität eine immer größere Rolle zu spielen beginnt, ist es von größter Wichtigkeit, Forschungsbereiche verschiedenster Disziplinen zu vereinen. Die Bioinformatik ist eine relativ junge Forschungsdisziplin, die sich mit Hilfe zahlreicher mathematischer wie molekular biologischer Methoden die Entschlüsselung der Geheimnisse des Lebens zur Aufgabe gemacht hat. Meine Arbeit beschäftigt sich mit einer immer wichtiger werdenden Thematik, der Vorhersage der Rückfallsrate von Krebspatienten, im Speziellen von Darmkrebspatienten. Das Problem, das bis heute besteht, ist die eindeutige Klassifizierung des Patientenstatus nach der Operation des Tumors, die ausschließlich auf anatopathologischen Merkmalen basiert. Von dieser Klassifizierung hängt es schließlich ab, ob der Patient eine Chemotherapie bekommt oder nicht. In früheren Arbeiten konnte mit proteomischen Methoden gezeigt werden, dass das den Tumor lokal infiltrierende Immunsystem des Patienten ein wesentlich besserer Vorhersageparameter für seine Rückfallswahrscheinlichkeit ist als die anatomischen Ausmaße des Tumors. Die Aufgabe meiner Arbeit war es, eine neue Klassifizierungsstrategie basierend auf der "genomischen Ausprägung" des tumorinfiltrierenden Immunsystems zu untersuchen, die mit Hilfe statistischer, bioinformatischer und molekularbiologischer Methoden zu einer neuen verbesserten Patientenbehandlung führen sollte. Es konnte gezeigt werden, dass die Expression einzelner immunspezifischer Gene sowie Kombinationen derer eine hoch signifikante Korrelation zum Krankheitsverlauf des Patienten nach der Operation hatte. Dies bedeutet im Speziellen, dass eine geringe Expression von immunspezifischen Genen, daher ein Nichtvorhandensein einer immunologischen Reaktion im Tumor zur Zeit der Operation, bereits den hochwahrscheinlichen Rückfall des Patienten determiniert. Diese Tatsache forciert nun die Entwicklung eines standardisierten Patiententests basierend auf den gefundenen genomischen Markern. Der Vorteil genomischer Methoden gegenüber proteomischen ist ihre wesentlich einfachere Anwendung, die sich in der klinischen Praxis wesentlich leichter etablieren könnte als proteomische Analysen. Weiters könnte daran gedacht werden, genomische Analysen für bestimmte Marker bereits an präoperativen Biopsien durchzuführen, um den weiteren Verlauf der Patientenbehandlung schon in einem frühen Stadium zu beeinflussen. Die gesellschaftliche Relevanz der Entwicklung solcher Testmethoden spricht für sich selbst, und ich bin dankbar, dass ich einen kleinen Teil dazu beitragen konnte. Ich habe jetzt eine Postdoc-Stelle für 2 Jahre in Paris angenommen, um im Avenir Inserm Team von Dr. Jerôme Galon weiter an dieser Thematik zu arbeiten. Die Analyseergebnisse sehen vielversprechend aus.